随着药品研发企业对疾病发病机制的不断深入研究，干预各类疾病进展、延 缓疾病发生的新药物也在不断开发和探索中，其中药物研发技术的开发方向、治 疗机制及药效、研发进度等情况，对有效药物的最终成功开发起重要影响。 （1）抗流感病毒药物研发技术情况 根据流感病毒致病机制及主要环节，目前抗流感病毒药物用以阻断流感病毒 感染的研发方向主要通过如下途径以达到防治效果： ①阻断流感病毒吸附的药物 唾液酸（sialic acid，SA）是细胞膜表面的一种糖合物通常以糖苷键的形式存在。在流感病毒和宿主细胞膜发生黏附的过程中，唾液酸和血凝素酶相互结合 形成糖苷键，从而完成病毒黏附这一过程。在合成唾液酸类似物的前提下，使其 可以竞争性拮抗唾液酸与血凝素结合成糖苷键，或者通过抑制糖苷键形成的关键 限速酶（唾液酸苷酶），则可以有效阻断流感病毒于细胞膜吸附的过程。近来研 究结果表明，多种人工合成类似物具有相关作用，包括树突状唾液酸类似物、唾 液酸糖苷脂质体、唾液酸糖苷多聚物等。但截至目前，该类药物尚处于前期研发 阶段，无上市品种。 ②阻断流感病毒融合的药物 核内体发生构象改变，介导病毒包膜与胞内体膜融合并释放核糖体是流感病 毒基因进入细胞并进行复制的关键步骤。该融合步骤一般首先在酸性环境下诱导 发生结构转变，然后形成结构延伸，最后进行“发夹”样融合。目前抑制流感病 毒融合的药物通过抑制酸性条件下的神经氨酸酶构象变化发挥作用，主要通过生 物制药方法分离得到，分为三大类 ：司他弗林类、水杨酸酰胺类衍生物和罗汉 松酸类衍生物。据目前可见的研究资料显示，司他弗林抗病毒活性效价远高于扎 那米韦和金刚烷胺，但是对流感病毒的抑制具有局限性，抗病毒作用的亚型特异 性明显。 ③阻断流感病毒入核的药物 根据病毒种类的不同，流感病毒入核的离子通道可以分为三个类型。甲型流 感病毒由 M2 蛋白离子通道介导，受相关结构域、细胞内外液 pH、相关通道蛋白 等的影响，是一种选择性的离子通道。乙型流感病毒由 NB 离子通道介导，与 M2 通道相区别，该通道的开放环境主要呈双向性，即于中性 pH 下对阳离子选择 性通透，在酸性 pH 条件下对阴离子选择性通透。丙型流感病毒主要离子通道为 CM2，是一种电压依赖性离子通道。离子通道抑制剂中以 M2 抑制剂金刚烷胺和 金刚乙胺为代表，金刚胺类药物主要通过抑制甲型流感病毒 M2 蛋白而阻止病毒 RNA 释放和入核，干扰病毒复制的模板，同时也可终止病毒的装配。目前主要 用于预防或治疗无并发症的甲型流感，以轻症病例为主。 ④阻断流感病毒释放的药物 流感病毒的神经氨酸酶是病毒从感染细胞释放以及其后在整个呼吸道中传播所必需的物质，装配完成的病毒颗粒通过血凝素附着于宿主细胞外膜，在神经 氨酸酶的作用下连接键断裂，释放子代病毒。神经氨酸酶抑制剂的代表药物为扎 那米韦、奥司他韦以及帕拉米韦，该类药物可以选择性结合神经氨酸酶阻止病毒 释放，对多种类型的流感病毒均有较强抑制作用。2013 年国家卫计委《人感染 H7N9 禽流感诊疗方案》将神经氨酸酶抑制剂列为抗流感病毒的主要临床用药。 综上，新靶点和新结构类型的流感药物对于当前严峻的流感防治工作非常重 要。流感病毒防疫难度较大，在 M2 受体阻断剂耐药率大幅度增加的现在，开发 应用于临床治疗的多靶点多机制抗病毒药物具有很强的必要性。目前临床应用的 有效抗病毒制剂有限，给药方式仅为吸入、口服和注射 3 种，抗病毒机制也限于 固有的受体通道阻滞和神经氨酸酶抑制，但未来随着药理学研究的深入，新型抗 流感病毒药物将会不断出现，临床可以为患者提供的选择将更加丰富。 （2）抗肿瘤药物研发技术情况 抗肿瘤药物在临床应用中，多数抗肿瘤药物的作用机制主要通过阻止脱氧核 糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）或蛋白质的合成或直接对该大分子发生作用， 从而抑制肿瘤细胞的分裂增殖，使之死亡。部分药物也可通过改变体内激素平衡 而抑制肿瘤生长。 抗肿瘤药物市场品种繁多，作用机理、适用症及临床使用中有着较强的针对 性和差异性。目前，抗肿瘤药物主要可分为烷化剂类、抗代谢类、抗肿瘤抗生素 类、植物生物碱和其他天然药物、激素平衡类和其他类。 靶向治疗从 1990 年代开始研究，1997 年首个经美国 FDA 批准上市的肿瘤 分子靶向药物利妥昔单抗进入临床，使 BCR-ABL 突变慢性白血病患者 5 年存活 率从 30%跃升至 89%。这类药物的关键在于治疗指数高，副作用小，临床可以 使用较高的药物剂量控制肿瘤生长，从而达到更好的抗肿瘤效果。分子靶向药物 的出现为肿瘤个体化治疗提供新思路，称之为癌症药物的第二次革命。 当前肿瘤分子靶向药物