中国科学院团队报道：金属富勒烯可用于缓解肝脏脂肪变性

　　随着人们生活水平的提高，肝脏脂肪变性、肥胖、糖尿病等相互关联的新陈代谢类疾病在人群中发病越来越普遍，已成为21世纪全球重要的公共健康问题。其中，肝脏脂肪变性是非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的初始阶段，其显著特征是脂质（主要为甘油三酯）以脂滴的形式堆积于肝细胞中。若不及时进行干预，肝脏脂肪变性可进一步发展为非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、甚至肝癌。目前，关于肝脏脂肪变性的发病机制仍在探索之中，氧化应激、胰岛素抵抗等因素都与之密切相关，但是肝细胞内脂质积聚的最直接原因在于脂质“进出”平衡失调。已有许多临床实验表明通过调节肝脏脂质β-氧化和脂质合成过程，分别增加脂质消耗和减少脂质生成，可以一定程度上缓解肝脏脂肪变性。但是，脂质转运作为脂质代谢平衡的一个重要环节，却很少有药物能够促进肝脏脂质转运过程。

　　近日，Science Advances发表了中国科学院化学研究所王春儒研究员课题组的研究：Gadofullerene inhibits the degradation of apolipoprotein B100 and boosts triglyceride transport for reversing hepatic steatosis。他们利用水溶性的Gd@C82纳米颗粒对多种肝脏脂肪变性小鼠进行治疗，证实金属富勒烯可以有效地治疗肝脏脂肪变性，并发现Gd@C82纳米颗粒通过抑制转运蛋白降解显著地促进肝脏脂质转运，进而逆转肝脏脂肪变性。

　　首先，作者合成了一种表面修饰有β丙氨酸和羟基的Gd@C82金属富勒烯纳米颗粒（GF-Ala），并通过ESR验证其具有很好的清除羟基自由基能力。作者在肥胖相关的转基因ob/ob小鼠和果糖诱导小鼠模型上进行了GF-Ala抗肝脏脂肪变性的研究。肝脏形态、肝指数、肝脏组织病理和血液肝功能指标等数据均表明GF-Ala对肝脏脂肪变性具有很好的改善作用。

　　为了深入探究GF-Ala的作用机制，作者对各组小鼠肝脏组织进行了蛋白质组学分析，根据生物过程分类对脂质合成、脂质分解和脂质转运的差异蛋白进行统计，并通过蛋白质印记对这些过程中的关键蛋白表达量进行验证。相比于肝脏脂质代谢平衡中参与脂质合成和脂质分解过程的蛋白，将脂质转运出肝脏的转运蛋白ApoB100在GF-Ala治疗过程中显著恢复。进一步的PCR测试显示肝脏Apob基因在治疗前后并无变化，表明ApoB100蛋白的调控过程应当在翻译后。随后，作者利用油酸诱导肝细胞建立了脂肪变性的细胞模型进行进一步研究，发现对于ApoB100蛋白的翻译后降解过程，主要是经过ROS诱导的非蛋白酶体途径PERPP（post-ER presecretory proteolysis）。GF-Ala作为一种高效的ROS清除剂，可抑制ApoB100蛋白的降解并促进肝细胞的脂质转运过程。

　　此外，GF-Ala还可以改善受氧化应激损伤的肝细胞线粒体，促进其结构、膜电位和呼吸链功能的恢复。代谢和毒性数据表明GF-Ala腹腔给药后主要分布在胰腺、肝脏、脾脏、肺和肾脏，随着时间逐渐代谢排出体外，主要脏器病理未显示有明显毒性。

　　总的来说，金属富勒烯纳米颗粒GF-Ala可以高效清除肝细胞ROS，一方面抑制了ApoB100的降解过程，促进肝脏脂质转运，缓解了肝脏内的脂质堆积；另一方面缓解了肝细胞的氧化应激，改善了肝细胞内的线粒体异常。最终，使肝细胞内脂质代谢稳态恢复，脂质堆积得到改善。这一发现为使用先进纳米材料治疗肝脏脂肪变性和相关代谢类疾病提供了一个新的视角。