全球百亿RSV疫苗市场预开启，三叶草生物（02197）拔得中国自研RSV疫苗研发头筹

　　今年的医药行业二级投资风格与往年大不相同，往年以行业性投资机会为主，今年则呈现大单品轮动的走势，从痛风、减肥、自免、脱发再到阿尔茨海默病，每一个主题投资都涌现出一批大牛股。那么下一个医药大单品投资机会在哪？

　　医药行业细分领域众多，想必创新药是诸多投资者的首选，但自2015年我国药政改革开始后，国内创新药的竞争环境更加开放、竞争方式也由以往后端的商业化推广往前端的靶点选择、临床开发等环节转移，创新药的竞争更加激烈和全方位。而反观疫苗领域，一方面，疫苗自带创新性质，另一方面目前国内疫苗领域仍有诸多尚未上市的大品种，例如市场关注度极高的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，一旦这类疫苗有所进展，必然又将掀起一场医药主题投资热度。

　　近日，三叶草生物（02197）在上海举办了RSV疫苗企业交流会，现场超一百多位机构投资者和多家国内券商分析师团队参加了此次线下交流活动，不难看出市场对RSV疫苗这一大单品的高度关注。

　　那么RSV疫苗是什么？市场又为何高度重视这个疫苗品种？国内市场竞争格局又如何？

　　百亿RSV疫苗，国内尚且空白一片

　　据了解，RSV是一种副黏病毒科肺炎病毒，1956年从黑猩猩呼吸道中首次分离，主要通过飞沫和密切接触传播，传染性强，症状类似流感但还包括发热、咳嗽、胸痛、哮喘、呼吸困难等更严重的并发症。主要易感人群是老人和婴幼儿，由于RSV主要影响的是下呼吸道，是导致肺炎和细支气管炎的常见原因，因而发病症状凶险，致死率高。

　　RSV病毒感染流行于秋季至晚春季，有时夏季亦可见，病毒潜伏期约2至8天，病毒脱落期一般为3至7天，但幼儿可长达2至3周，故对婴幼儿较易造成流行，感染的婴幼儿常需住院治疗。据《柳叶刀》估计，2019年全球5岁以下儿童中约有3300万RSV-ALRTI（RSV病毒感染伴随急性下呼吸道感染症状）病例，并导致其中约360万儿童住院以及10万儿童死亡。根据灼识咨询预计，2032年全球5岁以下儿童RSV严重感染发病人数将达到3707万人，其中中国儿童病例约有290万人。2022年全球65岁及以上老年人RSV严重感染发病人数为860万人，中国为220万人；预计2032年，全球65岁及以上老年人RSV严重感染发病人数将达到1150万人，中国将达到290万人。

　　与很多病毒一样，RSV感染长期缺乏有效防治手段，儿童和老年人等高危人群感染后治疗方法以对症治疗和广谱抗病毒治疗为主。RSV感染给医疗卫生系统的所有领域都带来巨大负担，包括门诊、急诊和住院医疗资源消耗。据Meta分析估计，2017年全球用于管理5岁以下儿童RSV感染的直接医疗费用约为48.2亿欧元，其中约55%为住院费用。RSV的急性感染以及长期并发症的管理都将对社会、医疗和家庭造成巨大的经济负担。

　　根据一项发表于The Journal of Infectious Diseases的分析，2021年美国RSV的总体直接经济负担估计为12亿美元。对于国内家庭来说，2020年Lancet Respir Med刊登的一篇文章测算，每例住院患儿的平均治疗成本为8846元，包括住院费用5066元、住院相关非药物费用2255元、间接费用1525元。放置在2021年全国居民人均可支配收入3.51万元中，占比超过25%。

　　从首次发现RSV病毒至今已超过60年，但全球尚无有效的治疗药物上市。儿童和老年人等高危人群感染后发病症状凶险，致死率高，因此，如何有效预防RSV病毒感染成为关键。需注意，自然感染RSV无法诱导针对保守免疫原的长期免疫记忆反应，RSV免疫预防需要依靠被动预防（抗体药物）或主动预防（预防性疫苗）来实现。

　　对于RSV疫苗的探索始于19世纪60年代，起初Pfizer研发了福尔马林灭活的RSV疫苗（FI-RSV），利用Vero细胞扩增病毒样本+甲醛灭活，通过2/3剂次免疫程序。但在临床试验中发现，FI-RSV疫苗不但没能预防患儿感染RSV病毒，反而导致了自然感染RSV后呼吸道疾病的加重（ERD）。此后试验中，20名接种疫苗的患儿中16名需要住院治疗，还有2名儿童死亡。在此之后很长一段时间内，RSV疫苗的研发几乎停滞不前。

　　直到2013年，科学家发现RSV表面的F蛋白有助于将病毒和宿主细胞的细胞膜结合在一起，从而使病毒感染宿主细胞，融合前(Pre-F)蛋白结构解析后，以融合前(pre-F)构象为基础的RSV疫苗研发进入加速发展阶段。目前全球在研RSV疫苗达60余款，2023年GSK和Pfizer的两款RSV疫苗分别获批用于老年人预防RSV感染，Moderna的RSV mRNA疫苗III期临床已达到主要终点。

　　直到2013年，科学家发现RSV表面的F蛋白有助于将病毒和宿主细胞的细胞膜结合在一起，从而使病毒感染宿主细胞，融合前(Pre-F)蛋白结构解析后，以融合前(pre-F)构象为基础的RSV疫苗研发进入加速发展阶段。目前全球在研RSV疫苗达60余款，2023年GSK和Pfizer的两款RSV疫苗分别获批用于老年人预防RSV感染，Moderna的RSV mRNA疫苗III期临床已达到主要终点。

　　2023年GSK的Arexvy（老年人）和Pfizer的Abrysvo（老年人、孕妇）相继获批上市后，商业化表现十分优异。2023 Q3是Arexvy及Abrysvo首个销售季度，Arexvy实现营收7.09亿英镑（约8.70亿美元），全年销售指引9~10亿英镑；Abrysvo实现营收3.75亿美元。很可能获批的全球第三款RSV疫苗来自Moderna，已经高调宣布预计其2024年3季度才能实现完整季度销售的RSV候选疫苗明年全球销售将达到10亿美元。这样的市场表现远超业界和资本市场预期，也力证了该领域的疾病负担和医疗需求。

　　我国为全球合胞病毒流行高发国家之一，针对RSV病毒感染的预防，一直是一项重要但未被满足的医疗需求。根据沙利文分析，我国由于RSV感染引起的急性下呼吸道感染的发病率约为3.1%，目前在研RSV疫苗主要针对老年人，因此RSV疫苗潜在接种人群定义为中国育龄女性（15-49岁）及65岁以上老年人口。随着中国人口老龄化进程加快，未来潜在需求人群持续增长，预计2030年潜在需求人群将达到2968万人。

　　过硬的技术实力，三叶草生物RSV疫苗有望成为潜在最佳

　　国内市场方面，在研RSV疫苗较少，且均处于早期阶段。目前国内RSV在研疫苗的企业有艾棣维欣、智飞生物(300122)、康泰生物(300601)、沃森生物(300142)/蓝鹊生物、艾美疫苗、三叶草生物、石药集团等。

　　国外企业在本土有进展的包括Sanofi的Beyfortus（2023年5月国内提交NDA申请）、Merck的Clesrovimab（Ph2b/3，国内2023年7月完成450人入组）、GSK的Arexvy（国内获批三期临床批件）。 但是国际RSV疫苗进入中国实现商业化还需要至少2-3年时间，本土企业RSV疫苗开发虽然刚起步，但毫无疑问，都将充分利用这2-3年的时间窗口力争开发出高效安全的国产RSV疫苗。

　　从技术路线来看，全球范围内已上市的RSV疫苗是以重组蛋白路径为主，mRNA技术路线的代表Moderna的RSV疫苗也预计在2024年上半年获批。尽管RSV疫苗的研发壁垒很高，但国内不同路线的各家疫苗企业都在跃跃欲试。

　　目前国内RSV疫苗中以重组蛋白为路径的有多家创新疫苗企业，其中进展较迅速的是艾棣维欣以及三叶草生物。艾棣维欣采用G蛋白亚单位疫苗，而三叶草生物则应用其创新独有的全人源蛋白质三聚体化(Trimer-Tag)技术和差异化的突变策略，旨在开发安全有效的融合前F蛋白(Pre-F)的二价RSV候选疫苗SCB-1019。

　　值得一提的是，在疫情期间，三叶草生物基于Trimer-Tag技术平台成功开发新冠疫苗，该产品的商业化上市使得Trimer—Tag技术平台得到了全面验证。据了解到，早在2020年初，三叶草生物便着手开发二价RSV疫苗，目前成功开发出高度稳定的，接近于天然序列和天然融合前F(Pre-F)结构的三聚体抗原，并已经申请专利。得益于其全人源的蛋白质三聚体化 (Trimer-Tag) 技术平台，加之成功研发商业化疫苗的宝贵经验，三叶草生物希望通过加速自研RSV候选疫苗SCB-1019，成为中国自研RSV疫苗龙头疫苗厂商。从目前公司完成的临床前试验来看，三叶草生物的RSV候选疫苗SCB-1019展现出四个特点：

　　首先，SCB-1019具备优异的临床前数据。在临床前试验中头对头比较已商业化的两款RSV疫苗，SCB-1019展现了更高的中和抗体和更高质量的抗体水平。在免疫原性实验中，同等剂量情况下，SCB-1019诱导的针对A和B两个RSV株系的中和抗体水平都是已商业化两款RSV疫苗的约2倍；同时SCB-1019诱导的中和抗体比值超过两个已商业化RSV疫苗约10倍。显示出SCB-1019有潜质成为全球更高效的候选RSV疫苗竞品。

　　其次，SCB-1019候选疫苗预计不会诱导预存免疫，有望满足年度、季节性接种的需求。与季节性流感疫苗类似，RSV疫苗也需要每年重复接种，因此年度、季节性接种对RSV感染的有效保护不言而喻。目前有已获批的RSV疫苗可能因为技术原因诱导了预存免疫，则可能导致后续接种无效。例如GSK获批的单价RSV-A疫苗Arexvy，在其全球III期临床试验中，观察到接种第1剂12个月后，继续接种第2剂的保护效力无效，且很难诱导其中和抗体水平增强。这可能同其三聚体化技术有关，因为非人源的T4Foldon可能会诱导预存免疫，导致针对融合前F(Pre-F)免疫应答的干扰。三叶草生物的RSV候选疫苗SCB-1019得益于全人源的蛋白质三聚体化(Trimer-Tag)技术，基于过往开发疫苗的多项临床试验经验，未曾观察到产生预存免疫的现象，因而极具潜力可满足RSV疫苗需要年度、季节性加强的接种需求。

　　安全性是疫苗接种的重要考虑因素，尤其RSV疫苗的主要目标人群是老年人和婴幼儿。辉瑞、GSK（使用了水包油乳化佐剂)和Moderna不同厂商的RSV疫苗产品在临床试验中已观察到明显安全性和耐受性的差异，而三叶草生物的SCB-1019将不采用水包油乳化佐剂，或可显示优异的安全性和耐受性特点，有望成为潜在行业最佳的安全性和耐受性。

　　最后，二价RSV疫苗有更好的免疫广谱性。RSV病毒有A和B两个亚型，在流行季通常出现A和B交替或同时流行的现状。GSK获批的单价RSV-A疫苗Arexvy在其III期临床试验中观察到针对RSV-B的保护力和保护持久性较差。同时另一家美国药企Icosavax的单价RSV-A疫苗也在其全球Ib期临床中也同样观察到针对RSV-B的中和抗体水平和其持久性较差。因此，高效的RSV疫苗必须具备能够针对两种病毒亚型的免疫学广度，并能诱导产生广谱且持久的中和反应。

　　结语

　　综合来看，RSV作为百亿大品种，未来几年内，国内外疫苗企业都将聚焦在RSV疫苗这一大单品的研发上，但RSV疫苗研发壁垒极高，成功开发安全有效的RSV疫苗道阻且长。据悉，三叶草生物已加速在中国和全球推动SCB-1019疫苗的临床申报和开发，公司预计2024年上半年进入临床I期。凭借独创且成熟的Trimer-Tag技术平台，三叶草生物的RSV候选疫苗SCB-1019有望成为行业潜在最佳，并在国产疫苗开发中处于领先梯队，成为具备全球同类产品竞争力的中国自研RSV疫苗领军者。