克服TKI耐药探索不止 恒瑞创新药阿帕替尼联合吉非替尼ACTIVE研究喜获成功

　　近日，一项探索恒瑞医药（600276）自主原研创新药阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变型非小细胞肺癌的III期临床研究(ACTIVE研究)于国际胸部肿瘤领域着名期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology，2020 IF：15.609）上发表。

　　表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是EGFR基因突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线标准治疗，但如何解决耐药问题是临床亟须攻克的难关。ACTIVE研究(CTONG1706)由中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授牵头，全国30余家医疗单位共同开展。研究结果显示，双口服方案可显着延长PFS，有效延缓耐药，同时治疗更加便利，未来可期。

　　显着延长患者无进展生存期

　　ACTIVE研究(CTONG1706)是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期研究，研究纳入了18-75岁伴有EGFR突变(外显子19缺失或外显子21 L858R突变)，既往未接受过化疗或靶向治疗的IIIB-IV期非鳞NSCLC患者，1:1随机接受口服阿帕替尼(500 mg)联合吉非替尼(250 mg)(试验组)或安慰剂联合吉非替尼治疗(250 mg)(对照组)。

　　作为首个探讨VEGFR-TKI联合EGFR-TKI双口服方案治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的III期研究，自开展以来就备受关注。

　　研究结果显示，双口服方案可显着延长独立影像学审查委员会（IRRC）评估的PFS。数据截止至2020年1月15日，中位随访时间为15.8个月。根据IRRC评估，试验组患者中位无进展生存期PFS为13.7个月(95%CI, 11.94.1个月)、对照组为10.2个月(95%CI, 10.1-11.9个月)，HR=0.71，95%CI, 0.54-0.95，P=0.02。两组12个月PFS分别为53.4%和35.6%。研究者评估的PFS与主要终点结果（IRRC评估的PFS）保持一致。两组OS数据均尚未成熟(HR：1.1，95%CI, 0.72-1.67，P=0.66)。基于患者特征的亚组分析结果显示，亚组PFS获益与整体人群一致。同时，安全性方面，未有新的安全性信号。

　　有效延缓耐药同时治疗更加便利

　　ACTIVE主要研究者、中山大学肿瘤防治中心张力教授介绍，EGFR驱动基因的发现以及TKI药物的上市是NSCLC治疗领域的重大突破，驱动基因阳性患者的生存期因此得到了显着提升。但与此同时，耐药问题也成为了新的困境：50%以上的患者在服用一代TKI 10个月左右便会出现耐药情况，服药2年内出现耐药的患者比例高达90%。

　　国内外学者始终致力于攻克靶向药的耐药难题，目前为了延缓耐药，临床上主要采取两种方案：第一种是将第三代TKI提前到一线治疗使用，但三代TKI耐药后目前仍没有标准治疗方案；其二，为解决TKI耐药这一难题，一线治疗后采用新的联合治疗方案是临床探索方向之一。但现有联合抗血管治疗方案有的影响患者生活质量，有的长期使用会给患者带来沉重的经济负担，ACTIVE研究开创性地选择了小分子口服抗血管生成抑制剂联合EGFR TKI，双口服方案在保证治疗效果的同时，提高了治疗便利性和可持续性，为临床提供了新的选择。

　　同时在EGFR-TKI耐药机制的研究方面，ACTIVE研究亚组分析显示，TP53突变的患者接受阿帕替尼联合吉非替尼治疗的PFS有获益更多的趋势，特别是对TP53外显子8突变的患者，获益更显着。ACTIVE研究的这一亚组分析结果对于EGFR TKI联合抗血管生成药物的精准化应用提供了一个新思路。

　　有望成为未来一线治疗选择

　　中山大学肿瘤防治中心该项目的另一主要研究者赵洪云教授介绍，在本研究开展之前，全球范围内都没有阿帕替尼联合吉非替尼的相关探索，因此该联合方案的安全性和有效性都属未知。在张力教授带领下，团队早在2016年便率先开展了二者联合的Ⅰ期临床研究，确定了500 mg剂量阿帕替尼具有出色的疗效和安全性。虽然该Ⅰ期研究仅纳入13例患者，但由于其首创性和出色的结果，研究成功发表于《临床转化医学杂志》（Clinical and Translational Medicine，2020 IF：11.492），体现了学界对于该研究的高度关注。

　　目前，针对EGFR阳性NSCLC患者的推荐方案，国内相关指南仍以EGFR TKI为一线治疗推荐方案，国外指南已经开始将抗血管生成药物联合TKI方案(A+T模式)作为2A类推荐。赵洪云教授表示，希望ACTIVE研究的结果能够改变中国相关指南，以联合治疗模式进一步提升患者获益。

　　“ACTIVE临床研究结果对于临床实践而言非常具有意义，可能会成为未来一线治疗的重要选择。”参研中心研究者、安徽医科大学第一附属医院的顾康生教授表示。