鉴定Tie1的功能配体，揭示肝纤维化与血管新生新机制
摘要： 在肝病患者中大多数属于炎症和纤维化不断增加的慢性肝病。当肝脏受损时会产生生理性修复反应，以维持正常的组织功能。然而此过程常会发生肝纤维化，反而使细胞功能丢失、组织结构受损，甚至器官功能衰竭。肝纤维化会导致肝硬化乃至演变成肝癌。因此，研究肝纤维化的分子发病机制就显得十分重要，并将会各种肝病患者找到有效的治疗方法。
Tie家族主要由Tie1和Tie2组成，在血管新生和稳态中具有重要作用，被认为是血管内皮细胞的标志物。其中Tie2的功能和机制研究比较多，可与多个配体结合，调控血管生成和稳态维持。Tie1属于血管生成的孤儿受体，被证明可以调节Tie2的活性，在血管发育和功能中发挥重要作用，但是Tie1的配体一直未被找到。
在近期的Cell杂志上，发表了一篇题为：“LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis”的文章，将LECT2鉴定为孤儿受体Tie1的功能性配体，为LECT2/Tie1信号在血管生成和肝纤维化中的潜在作用提供了新数据。临床相关性研究发现LECT2可以作为肝纤维化的潜在诊断标志物，靶向LECT2/Tie1信号通路可以治疗肝脏疾病。
本研究发现LECT2蛋白在肝纤维化肝硬化病人的外周血中上调，血清中LECT2与肝硬化临床分级具有相关性。数据表明，血清LECT2水平可以作为肝硬化的生物标志物，将填补这一疾病的诊断分子标志物的空白。
在小鼠肝纤维化模型中，LECT2过表达会加重肝纤维化，而敲除此基因可以减缓病情。用病毒载体敲低小鼠体内的LECT2表达对肝纤维化有明显的治疗效果。进一步研究发现，LECT2能够与血管内皮细胞Tie1受体直接结合，调控血管内皮细胞功能。LECT2与Tie1结合后，促进Tie1/Tie2异源二聚体解离，使Tie2/Tie2同源二聚化，激活PPAR信号，抑制内皮细胞的迁移和血管形成以及肝纤维化进程。
总之本研究为Tie1找到了功能配体，并深入探讨了LECT2/Tie1信号通路在肝纤维化进程中的重要作用和机制，为肝纤维化找到潜在治疗靶点，还加深对血管生成的了解，提出应区别对待门脉血管新生和肝血窦毛细血管化在肝纤维化进展中不同作用的新思路。
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